Reacțiile adverse ale atomoxetinei, substanță activă utilizată în tratamentul ADHD

Atomoxetina a crescut riscul apariției ideației suicidare în studiile pe termen scurt în cazul copiilor sau adolescenților cu tulburări de hiperactivitate și deficit-atenție (ADHD). Orice medic ce are în vedere utilizarea atomoxetinei în cazul unui copil sau adolescent trebuie să coreleze acest risc cu necesitatea clinică. Comorbiditățile asociate cu ADHD pot include o creștere a riscului de ideație sau comportament suicidar. Pacienții care au început terapia cu atomoxetină trebuie monitorizați îndeaproape în privința suicidului (gândirea și comportamentul suicidar), agravarea clinică sau modificările neobișnuite ale comportamentului. 

Familiile și îngrijitorii trebuie sfătuiți cu privire la necesitatea unei monitorizări continue a pacientului și a unei comunicări strânse cu medicul care le prescrie. Atomoxetina este aprobată pentru ADHD în cazul pacienților pediatrici și în cazul adulților. 

Atomoxetina nu este însă aprobată pentru tulburări depresive majore. Analizele comune ale studiilor atomoxetinei controlate cu tratament placebo pe termen scurt (6 până la 18 săptămâni) în cazul copiilor și adolescenților (un total de 12 studii care au implicat peste 2200 de pacienți, inclusiv 11 studii pentru ADHD și 1 studiu în enurezis) au relevat un risc mai mare de ideație suicidară precoce în timpul tratamentului în cazul celor care primesc atomoxetină în comparație cu placebo. 

Riscul mediu de ideație suicidară în cazul pacienților care au primit atomoxetină a fost de 0.4% (5 din 1357 pacienți), comparativ cu niciunul în cazul pacienților tratati cu placebo (851 de pacienți). Nu s-au înregistrat cazuri de suicid în aceste studii.

Rapoartele postmarketing indică faptul că atomoxetina ar putea provoca leziuni hepatice severe. Deși nu a fost detectată nicio dovadă de lezare hepatică în cadrul studiilor clinice în cazul a aproximativ 6000 de pacienți, au existat cazuri rare de leziuni hepatice semnificative din punct de vedere clinic care au fost considerate probabil legate de utilizarea atomoxetinei după punerea acesteia pe piată. Au fost raportate și cazuri rare de insuficiență hepatică, inclusiv un caz care a avut ca rezultat transplantul hepatic. Din cauza subraportării probabile, este imposibil să se furnizeze o estimare exactă a adevăratei incidențe a acestor reacții.

Cazurile de leziuni hepatice raportate au apărut în decurs de 120 de zile de la inițierea tratamentului cu atomoxetină în majoritatea cazurilor, iar unii pacienți au prezentat valori semnificativ crescute ale enzimelor hepatice (de până la peste 20 de ori limita superioară normală) și icter cu niveluri semnificativ crescute de bilirubină (peste limita maximă admisă), urmată de recuperare după întreruperea administrării atomoxetinei. 

În cazul unui pacient, leziunea hepatică, manifestată prin creșterea valorilor enzimelor hepatice până la de 40 de ori limita maximă admisă și icter cu bilirubină până la de 12 ori limita maximă admisă, a recidivat și a fost urmată de recuperarea după întreruperea administrării medicamentului, oferind dovezi că atomoxetina ar fi provocat leziuni hepatice.

Astfel de reacții pot apărea la câteva luni după debutul administrării acesteia, dar anomaliile de laborator pot continua să se agraveze timp de câteva săptămâni după oprirea medicamentului cu atomoxetină. În cazul pacientului anterior menționat, leziunile hepatice au fost reversibile și acesta nu a necesitat transplant hepatic. 

Tratamentul cu atomoxetină trebuie întrerupt în cazul pacienților cu icter sau dovezi de laborator a unor leziuni hepatice și nu trebuie reînceput după revenirea la normal a acestor parametri. Testele de laborator pentru determinarea concentrațiilor enzimelor hepatice ar trebui efectuate imediat după primul simptom sau semn de disfuncție hepatică (de exemplu, prurit, urină închisă la culoare, icter, sensibilitate a cadranului superior drept sau simptome inexplicabile de „gripă”).

Decesul subit a fost raportat în asociere cu tratamentul cu atomoxetină, în doze obișnuite, în cazul copiilor și adolescenților cu anomalii cardiace structurale sau alte probleme cardiace grave. Deși unele probleme cardiace grave ca atare prezintă un risc crescut de moarte subită, atomoxetina, în general, nu trebuie administrată în cazul copiilor sau adolescenților cu anomalii cardiace structurale grave cunoscute, cardiomiopatie, anomalii grave ale ritmului cardiac sau alte probleme cardiace grave care le pot crește sensibilitatea la efectele noradrenergice ale atomoxetinei.

Au fost raportate decese subite, accident vascular cerebral și infarct miocardic în cazul adulților în tratament cu atomoxetină în doze obișnuite, pentru ADHD. Deși rolul atomoxetinei în aceste cazuri de afecțiuni cardiovasculare în cazul adulților este, de asemenea, necunoscut, adulții prezintă o probabilitate mai mare decât copiii de a avea anomalii cardiace structurale grave, cardiomiopatie, anomalii grave ale ritmului cardiac, boli coronariene sau alte probleme cardiace grave. Trebuie avut în vedere faptul că nu trebuie tratați cu atomoxetină adulții cu anomalii cardiace semnificative clinic.

Reacții alergice, inclusiv angioedem, urticarie și erupții cutanate, au fost raportate rar în cazul pacineților în tratament cu atomoxetină.

Creșterea tensiunii arteriale și a frecvenței cardiace au fost raportate în cazul copiilor, adolescenților și adulților în tratament cu atomoxetină în cadrul studiilor clinice controlate. Atomoxetina trebuie administrată cu precauție în cazul pacienților cu hipertensiune arterială, tahicardie, boli cardiovasculare sau cerebrovasculare care ar putea fi afectate de creșterea tensiunii arteriale sau a ritmului cardiac. Tensiunea arterială și frecvența pulsului trebuie măsurate înainte de inițierea tratamentului cu atomoxetină, după orice creștere a dozei și periodic în timpul terapiei.

De asemenea, a fost raportată hipotensiunea arterială ortostatică în cazul pacienților cărora li s-a administrat atomoxetină în cadrul studiilor clinice controlate. Atomoxetina trebuie administrată cu precauție în cazul pacienților cu afecțiuni care îi predispun la hipotensiune arterială.

S-au raportat retenție urinară și dificultăți de micțiune în cazul adulților cărora li s-a administrat atomoxetină în studii clinice controlate.

Durerea abdominală, diminuarea apetitului, vărsăturile, somnolența, greața, oboseala, iritabilitatea și amețelile au apărut fiecare în cazul a cel puțin 5% sau mai mulți dintre copiii și adolescenții în tratament cu atomoxetină în cadrul studiilor clinice controlate și au fost de cel puțin două ori mai frecvente în cazul pacienților în tratament cu atomoxetină, decât în cazul celor care au primit placebo.

Xerostomia, senzația de greață, insomnia, scăderea poftei de mâncare, constipația, starea de oboseală, disfuncția erectilă, tulburările urinare (dificultatea micțiunii, retenția urinară) și dismenoreea au apărut în cazul a 5% sau mai mult dintre adulții care au primit atomoxetină în cadrul studiilor clinice controlate și au fost de cel puțin de două ori mai frecvente în cazul pacienților în tratament cu atomoxetină față de cei care au primit placebo.

S-a observat diminuarea temporară a greutății și înălțimii în cazul pacienților pediatrici în tratament cu atomoxetină. Creșterile în greutate și înălțime rămân în general în urma valorilor normale prevăzute pentru grupa respectivă de vârstă în primele 9-12 luni de terapie. Cu toate acestea, greutatea și înălțimea înregistrează o creștere dacă se continuă tratamentul. Modele similare de creștere au fost observate indiferent de fenotipul metabolizatorului (metabolizatorul lent sau rapid al atomoxetinei) sau de statusul pubertar din momentul inițierii tratamentului. 

Au fost raportate crize convulsive în perioada postmarketing. Cazurile de crize epileptice din etapa postmarketing s-au întâlnit în cazul pacienților cu tulburări epileptice preexistente și în cazul celor cu factori de risc identificați, precum și în cazul pacienților fără istoric de factori de risc. Relația exactă între atomoxetină și convulsii este dificil de evaluat din cauza incertitudinii cu privire la riscul de fond al convulsiilor în cazul pacienților cu ADHD.

Reacții grave, inclusiv hipertensiunea arterială și taharitmia, au fost raportate în cazul pacienților cu feocromocitom sau antecedente de feocromocitom care au primit atomoxetină. Prin urmare, atomoxetina nu trebuie administrată pacienților cu feocromocitom sau cu antecedente de feocromocitom.

Exacerbarea sau precipitarea fenomenului Raynaud a fost raportată în timpul supravegherii post-comercializare în cazul pacienților în tratament cu atomoxetină.

Comportamentul agresiv și ostilitatea sunt frecvent observate în cazul pacienților pediatrici cu ADHD și au fost raportate în cazul pacienților în terapie medicamentoasă (inclusiv atomoxetină) pentru această tulburare. În studiile clinice controlate în cazul pacienților pediatrici, s-a raportat cu frecvență redusă apariția comportamentului agresiv sau a ostilității (raportul general de risc de 1.33), dar nu semnificativă, mai frecvent în cazul celor în tratament cu atomoxetină în comparație cu cei care au primit placebo. Pacienții care încep tratamentul pentru ADHD trebuie monitorizați pentru debutul sau agravarea comportamentului agresiv sau a ostilității.

Simptome psihotice sau maniacale emergente, de exemplu, halucinațiile, gândirea delirantă sau mania în cazul copiilor și adolescenților fără antecedente de boală psihotică sau manie pot fi cauzate de atomoxetină în doze obișnuite. Dacă apar astfel de simptome, trebuie avut în vedere un posibil rol cauzal al atomoxetinei și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Într-o analiză comună a mai multor studii controlate cu placebo pe termen scurt, astfel de simptome au apărut în aproximativ 0.2% din cazuri de pacienți tratați cu atomoxetină (4 pacienți în tratament cu atomoxetină cu reacțiile enumerate din 1939 câți au fost în studiu, timp de câteva săptămâni după după dubutul administrării acesteia în doze obișnuite), comparativ cu 0 din 1056 pacienți tratati cu placebo.

 Referințe științifice:

American Society of Health-System Pharmacists 2015; Drug Information 2015. Bethesda, MD. 2015.

Bymaster FP et al; Neuropsychopharmacology 27 (5): 699-711 (2002)

Currance, P.L. Clements, B., Bronstein, A.C. (Eds).; Emergency Care For Hazardous Materials Exposure. 3rd revised edition, Elsevier Mosby, St. Louis, MO 2007,

Inoko K et al; Pediatr Int 54 (4): 546-9 (2012).

Kielbasa W et al; Drug Metab Dispos 37 (1): 137-42 (2009).

National Library of Medicine’s Medical Subject Headings. Atomoxetine. Online file (MeSH, 2016). Available from, as of January 19, 2016.

NIH; DailyMed. Current Medication Information for Strattera (Atomoxetine Hydrochloride) Capsule (Updated: June 2015). Available from, as of January 20, 2016.

OLSON, K.R. (Ed). Poisoning and Drug Overdose, Sixth Edition. McGraw-Hill, New York, NY 2012

Sauer JM et al; Clin Pharmacokinet 44 (6): 571-90 (2005).

Strattera- RCP.

Todor I et al; Clujul Med 88 (4): 513-20 (2015)

Yang R et al;l Int J Neuropsychopharmacol. 2015 Apr 19;18(8).

Zhang S et al; Zhonghua Er Ke Za Zhi 53 (10): 760-4 (2015).

Piperea Alice

Mă numesc Alice Piperea, sunt absolventă șef de promoție a Facultății de Farmacie a UMF Carol Davila cu media 10.00, sunt fostă olimpică națională la chimie, farmacist primar în laborator farmaceutic și doctor în farmacie. Am o mare pasiune pentru domeniul farmaceutic, chimie și profesia didactică și mă consider o norocoasă pentru că fac exact ceea ce îmi place: sunt Lector universitar la Facultatea de Farmacie a UTM și le predau studenților disciplina pe care am îndrăgit-o cel mai mult în anii studenției: Toxicologia.