Precauții, contraindicații și toxicitatea hepatică a atomoxetinei, medicament utilizat în managementul ADHD

Datorită activității noradrenergice a atomoxetinei, aceasta are efecte și asupra sistemului cardiovascular, precum hipertensiunea arterială și tahicardia. Au fost raportate decese subite, accident vascular cerebral și infarct miocardic în cazul pacienților în tratament cu atomoxetină în doze obișnuite pentru ADHD. Atomoxetina trebuie utilizată cu precauție în cazul pacienților ale căror condiții medicale subiacente ar putea fi agravate prin creșterea tensiunii arteriale sau a ritmului cardiac, cum ar fi anumiți pacienți cu hipertensiune arterială, tahicardie sau boli cardiovasculare sau cerebrovasculare. Atomoxetina nu trebuie administrată în cazul pacienților cu afecțiuni cardiace sau vasculare severe a căror stare ar fi de așteptat să se deterioreze dacă ar prezenta creșteri clinice importante ale tensiunii arteriale sau a ritmului cardiac. 

Deși nu se cunoaște rolul atomoxetinei în aceste cazuri, nu trebuie tratați cu atomoxetină pacienții cu anomalii cardiace semnificative din punct de vedere clinic. Pacienții care dezvoltă simptome, cum ar fi dureri toracice la efort, sincopă inexplicabilă sau alte simptome sugestive pentru boala cardiacă în timpul tratamentului cu atomoxetină, trebuie să fie supuși unei evaluări cardiace prompte. Există îngrijorării pentru posibila inducere a unui episod mixt maniacal în cazul pacienților cu risc de tulburare bipolară. Simptomele psihotice sau maniacale emergente, de exemplu, halucinațiile, gândirea delirantă sau mania în cazul copiilor și adolescenților fără antecedente de boală psihotică sau manie pot fi cauzate de atomoxetină în doze obișnuite. 

Dacă apar astfel de simptome, trebuie luat în considerare un posibil rol cauzal al atomoxetinei și trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului. Atomoxetina a crescut riscul de ideație suicidară în studiile pe termen scurt în cazul copiilor și adolescenților cu tulburare cu hiperactivitate și deficit de atenție (ADHD). Toți pacienții pediatrici tratați cu atomoxetină trebuie monitorizați corespunzător și observați îndeaproape pentru agravarea clinică, posibilitatea apariției comportamentului suicidar și modificările neobișnuite ale comportamentului, mai ales în primele luni de terapie medicamentoasă cu atomoxetină sau în momentele modificărilor dozei, fie prin creștere sau scădere. Rapoartele postmarketing indică faptul că atomoxetina poate provoca leziuni hepatice severe. 

Deși nu a fost detectată nicio dovadă de leziune hepatică în studiile clinice efectuate la aproximativ 6000 de pacienți, au existat cazuri rare de leziuni hepatice semnificative din punct de vedere clinic care au fost considerate probabil legate de utilizarea atomoxetinei în perioada postmarketing. Au fost raportate și cazuri rare de insuficiență hepatică, inclusiv un caz care a avut ca rezultat transplantul hepatic. Tratamentul cu atomoxetină trebuie sistat în cazul pacienților cu icter sau dovezi de laborator a unei leziuni hepatice și nu trebuie reinițiat. Testele de laborator pentru determinarea nivelului enzimelor hepatice ar trebui efectuate imediat după apariția primului simptom sau semn de disfuncție hepatică (de exemplu, prurit, urină închisă la culoare, icter, sensibilitate a cadranului superior drept sau simptome inexplicabile de „gripă”). 

Precauții în administrarea atomoxetinei

Atomoxetina și inclusiv metaboliții săi sunt distribuiți în lapte în cazul șobolanilor. Nu se cunoaște dacă aceasta este distribuită în lapte și în cazul subiecților umani. Așadar atomoxetina trebuie utilizată cu precauție în cazul femeilor care alăptează.

Copiilor, adolescenților sau adulților care sunt luați în considerare pentru tratamentul cu atomoxetină ar trebui să li se realizeze o anamneză completă (inclusiv evaluare pentru antecedente familiale de moarte subită sau aritmie ventriculară) și examen fizic pentru a evalua prezența bolii cardiace. Ar trebui ca evaluările să continue dacă rezultatele sugerează o astfel de boală (de exemplu, să se realizeze electrocardiograma și ecocardiograma). Pacienții care dezvoltă simptome, cum ar fi dureri toracice la efort, sincopă inexplicabilă sau alte simptome sugestive pentru boala cardiacă în timpul tratamentului cu atomoxetină trebuie să fie supuși unei evaluări cardiace prompte.

În general, trebuie să se acorde o atenție specială tratării ADHD în cazul pacienților cu tulburare bipolară comorbidă, din cauza îngrijorării pentru o posibilă apariție a unui episod mixt maniacal în cazul pacienților cu risc de tulburare bipolară. Cu toate acestea, înainte de inițierea tratamentului cu atomoxetină, pacienții cu simptome depresive comorbide ar trebui să fie examinați în mod adecvat pentru a determina dacă sunt expuși riscului de tulburare bipolară. Un astfel de screening ar trebui să includă un istoric psihiatric detaliat, inclusiv un istoric familial de suicid, tulburări bipolare și depresie.

Contraindicațiile administrării atomoxetinei

Conform studiilor clinice realizate de către producător, atomoxetina este contraindicată în cazul pacienților care la momentul inițierii tratamentului cu atomoxetină sunt în tratament sau au fost în tratament recent (adică, în termen de 2 săptămâni) cu un inhibitor de monoaminoxidază (MAO). În plus, trebuie să treacă cel puțin 2 săptămâni după întreruperea tratamentului cu atomoxetină înainte de începerea terapiei cu un inhibitor MAO. Au fost raportate reacții severe, potențial fatale (inclusiv hipertermie, rigiditate, mioclonii, instabilitate autonomă cu posibile fluctuații rapide ale semnelor vitale și modificări ale stării mentale care includ agitație extremă care avansează spre delir și comă) în cazul pacienților în tratament cu alte medicamente care afectează concentrațiile catecolaminelor la nivelul SNC, concomitent cu terapia cu inhibitor de MAO.

Producătorul afirmă, de asemenea, că atomoxetina nu trebuie utilizată în cazul pacienților cu glaucom cu unghi închis, deoarece medicamentul a fost asociat cu un risc crescut de midriază în cazul unor pacienți în timpul studiilor clinice controlate.

Atomoxetina nu trebuie utilizată în cazul pacienților cu afecțiuni cardiace sau vasculare severe a căror afecțiune ar fi de așteptat să se deterioreze dacă se înregistrează creșteri ale tensiunii arteriale sau ale frecvenței cardiace care ar putea fi semnificative din punct de vedere clinic (de exemplu, creșterea cu 15 până la 20 mm Hg a tensiunii arteriale sau cu 20 de bătăi pe minut a ritmului cardiac).

Studii adecvate pe subiecți umani, bine controlate, pentru evaluarea riscului în cazul femeilor însărcinate lipsesc, iar studiile pe animale au arătat risc pentru făt. Așadar există șanse de vătămare a fătului dacă medicamentul este administrat în timpul sarcinii, însă în unele cazuri beneficiile potențiale pot depăși riscul.

Toxicitatea hepatică asociată atomoxetinei

Conform studiilor, atomoxetina poate crește concentrațiile serice ale transaminazelor în cazul unei proporții mici de pacienți (de aproximativ 0.5%). Au existat mai multe rapoarte despre leziuni hepatice acute semnificative clinic datorate atomoxetinei. Debutul leziunilor hepatice s-a realizat în termen de 3 până la 12 săptămâni de la inițierea medicației. Modelul tipic al creșterilor enzimelor serice a fost de tip hepatocelular, cu creșteri marcate ale concentrațiilor serice ale aminotransferazei (adesea de mai mult de 20 de ori peste limita maximă admisă) și tablouri clinice similare cu cele din hepatita virală acută. Majoritatea cazurilor au fost auto-limitate, dar au fost raportate cazuri și de insuficiență hepatică acută care a necesitat uneori transplant hepatic de urgență. Nu s-au găsit caracteristici imunoalergice, dar mai mulți pacienți cu leziuni acute au prezentat anticorpi antinucleari și cel puțin un pacient a prezentat un tablou clinic similar celui din hepatita autoimună (cu histologie hepatică tipică și niveluri ridicate de imunoglobuline în ser).

Referințe științifice:

American Society of Health-System Pharmacists 2015; Drug Information 2015. Bethesda, MD. 2015.

Bymaster FP et al; Neuropsychopharmacology 27 (5): 699-711 (2002).

Currance, P.L. Clements, B., Bronstein, A.C. (Eds).; Emergency Care For Hazardous Materials Exposure. 3rd revised edition, Elsevier Mosby, St. Louis, MO 2007.

Inoko K et al; Pediatr Int 54 (4): 546-9 (2012).

Kielbasa W et al; Drug Metab Dispos 37 (1): 137-42 (2009).

National Library of Medicine’s Medical Subject Headings. Atomoxetine. Online file (MeSH, 2016). Available from, as of January 19, 2016.

NIH; DailyMed. Current Medication Information for Strattera (Atomoxetine Hydrochloride) Capsule (Updated: June 2015). Available from, as of January 20, 2016.

OLSON, K.R. (Ed). Poisoning and Drug Overdose, Sixth Edition. McGraw-Hill, New York, NY 2012

Sauer JM et al; Clin Pharmacokinet 44 (6): 571-90 (2005).

Strattera- RCP.

Todor I et al; Clujul Med 88 (4): 513-20 (2015)

Yang R et al;l Int J Neuropsychopharmacol. 2015 Apr 19;18(8).

Zhang S et al; Zhonghua Er Ke Za Zhi 53 (10): 760-4 (2015).

Piperea Alice

Mă numesc Alice Piperea, sunt absolventă șef de promoție a Facultății de Farmacie a UMF Carol Davila cu media 10.00, sunt fostă olimpică națională la chimie, farmacist primar în laborator farmaceutic și doctor în farmacie. Am o mare pasiune pentru domeniul farmaceutic, chimie și profesia didactică și mă consider o norocoasă pentru că fac exact ceea ce îmi place: sunt Lector universitar la Facultatea de Farmacie a UTM și le predau studenților disciplina pe care am îndrăgit-o cel mai mult în anii studenției: Toxicologia.